La maladie d'Alzheimer est-elle héréditaire ? Formes familiales, gène APOE4 et ce que la recherche permet de dire

La question que l'on pose à voix basse

Elle arrive en fin de consultation, quand le dossier du parent est refermé : « Et moi, docteur ? ». Les enfants d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer se demandent presque tous s'ils portent la maladie en eux. La réponse honnête tient en deux parties qu'il faut garder ensemble. La première : les formes réellement héréditaires de la maladie sont exceptionnelles. La seconde : il existe des gènes qui augmentent le risque sans le décider, et un ensemble de facteurs sur lesquels nous avons prise. Reprenons ces deux parties, l'une après l'autre.

Les formes familiales : moins de 1 % des cas

Il existe une forme de la maladie d'Alzheimer qui se transmet de génération en génération, de façon dite autosomique dominante : un parent porteur a une chance sur deux de transmettre la mutation, et la personne qui la porte développera la maladie. Ces formes sont liées à des mutations sur trois gènes, APP, PSEN1 et PSEN2, qui interviennent dans la production du peptide amyloïde. Elles se déclarent tôt, avant 60 ans, parfois dès la trentaine ou la quarantaine, et elles représentent moins de 1 % de l'ensemble des cas (source : France Alzheimer, hérédité et maladie d'Alzheimer).

Ce que cela signifie concrètement : si votre parent a développé la maladie après 70 ans, ce qui est le cas de l'immense majorité des patients, il ne s'agit pas d'une forme héréditaire au sens strict. Les formes familiales se reconnaissent à deux signes qui vont ensemble : un début précoce, et plusieurs personnes atteintes jeunes sur plusieurs générations. En leur absence, la question de la transmission directe ne se pose pas.

Les gènes de susceptibilité : le cas d'APOE

Dans les formes habituelles, dites sporadiques, la génétique intervient autrement. Un certain nombre de variants génétiques modifient le risque sans jamais le rendre certain. Le plus connu est le gène APOE, qui code une protéine impliquée dans le transport des lipides et la réparation neuronale. Il existe sous trois formes, ε2, ε3 et ε4, et chacun de nous en porte deux exemplaires. Être porteur d'un allèle ε4 multiplie le risque d'environ trois, en porter deux le multiplie d'environ dix à quinze (source : Institut du Cerveau, les causes de la maladie d'Alzheimer).

Il faut lire ces chiffres correctement, et je prends le temps de le faire avec chaque famille. Un risque multiplié par trois reste un risque, pas une certitude : une grande partie des porteurs d'un allèle ε4 ne développeront jamais la maladie, et une partie des malades n'en portent aucun. L'allèle ε4 est fréquent, présent chez environ un quart de la population ; il n'est ni nécessaire ni suffisant. Il avance en moyenne l'âge d'apparition chez ceux qui tombent malades, ce qui est différent d'une transmission.

Faut-il faire un test génétique ?

Deux situations, deux réponses.

• En cas de suspicion de forme familiale (début avant 60 ans, plusieurs cas précoces dans la famille), une consultation de génétique dans un centre mémoire de ressources et de recherche permet de rechercher une mutation sur APP, PSEN1 ou PSEN2, d'abord chez la personne malade. Si une mutation est identifiée, les apparentés majeurs peuvent demander un test prédictif, dans un cadre encadré, avec un accompagnement psychologique avant et après. C'est une décision lourde, et l'on a le droit de ne pas vouloir savoir.
• Pour APOE, la recherche du génotype n'est pas recommandée en pratique courante chez une personne sans symptôme : elle ne change ni le diagnostic ni la prise en charge, et le chiffre qu'elle donne est, pour la plupart des gens, plus anxiogène qu'utile. Les recommandations françaises de diagnostic ne l'incluent pas dans le bilan habituel (source : HAS, maladie d'Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge).

Les tests génétiques vendus en ligne échappent à ce cadre, sont interdits en France en dehors d'une prescription médicale, et livrent un résultat APOE sans aucun accompagnement. Je déconseille d'y recourir, non par principe, mais parce que j'ai vu ce que fait un « ε4/ε4 » lu seul sur un écran.

Ce qui dépend de nous : la part modifiable du risque

Voici la partie de la réponse qui compte le plus, parce qu'elle donne prise. Les grandes synthèses épidémiologiques estiment qu'une part importante des cas de démence, de l'ordre de quatre sur dix, est attribuable à des facteurs de risque sur lesquels on peut agir au cours de la vie (source : Inserm, dossier maladie d'Alzheimer). Ces facteurs sont connus :

1. l'hypertension artérielle, le diabète et l'obésité à l'âge mûr, dont le contrôle protège les vaisseaux du cerveau ;
2. la perte auditive non corrigée, dont l'appareillage est l'une des mesures de prévention les mieux documentées ;
3. le tabac, l'excès d'alcool, la sédentarité ;
4. la dépression et l'isolement social ;
5. le faible niveau de stimulation intellectuelle tout au long de la vie.

Pour un enfant de malade porteur d'un allèle ε4, ces leviers ont exactement la même valeur que pour n'importe qui, et peut-être davantage : ils ne suppriment pas le risque génétique, ils le compensent en partie. Marcher chaque jour, faire contrôler sa tension, appareiller une baisse d'audition, garder des amis et des projets : ce ne sont pas des conseils de bien-être, ce sont les mesures de prévention que nous avons.

Frères, sœurs, petits-enfants : ce que change un antécédent familial

La question se pose rarement pour soi seul. Dans une fratrie dont le parent est atteint, chacun partage la moitié de son patrimoine génétique avec ce parent, et donc une chance sur deux d'avoir hérité de chacun de ses allèles APOE ; mais chacun a aussi hérité de l'autre parent, et de sa propre histoire de vie. Les études qui suivent les familles constatent que le fait d'avoir un parent au premier degré atteint d'une forme tardive augmente modérément le risque, sans en faire une fatalité ni permettre de prédire lequel des enfants sera concerné. Ce risque familial modéré est, pour l'essentiel, le reflet des gènes de susceptibilité partagés et des habitudes de vie communes, et non d'une transmission directe.

Pour les petits-enfants, l'effet est encore plus dilué. Il n'y a aucune raison médicale de les inquiéter, et aucune indication à leur proposer un test. Ce que l'on peut transmettre utilement aux plus jeunes, c'est autre chose : la connaissance des facteurs de risque modifiables, et l'idée que la prévention du cerveau commence à quarante ans, pas à soixante-dix. Quand une famille me pose la question pour ses enfants, c'est la réponse que je donne, et je constate qu'elle rassure davantage qu'un chiffre.

Quand consulter, pour soi

La peur de la maladie conduit certains enfants de patients à surveiller chaque oubli. Il est utile de savoir distinguer les oublis bénins, qui augmentent normalement avec l'âge et le stress, des signes qui justifient un bilan : une difficulté nouvelle à retenir des informations récentes malgré les efforts, des erreurs répétées dans des tâches habituelles, une désorientation dans des lieux connus. Ces signes sont décrits dans les premiers signes de la maladie d'Alzheimer et, pour le stade intermédiaire, dans le trouble cognitif léger : signes, bilan, quand consulter. Le bilan mémoire est accessible sur simple demande du médecin traitant, et un bilan normal a une vertu que l'on sous-estime : il permet de reposer la question dans dix ans, pas chaque soir.

À retenir : trois propositions. L'hérédité vraie est rare et se reconnaît à la précocité. Les gènes de susceptibilité inclinent sans décider. Et le risque qui reste est, pour une bonne part, entre nos mains.